Wstęp

Swoista immunoterapia alergenowa stanowi szczególną metodę terapii związaną ze specjalizacją alergologiczną. Jest wyróżnikiem alergologii. Jej podstawową zasadą jest podawanie wzrastających, a następnie podtrzymujących dawek alergenu, który u pacjenta wywołuje objawy choroby alergicznej: alergicznego nieżytu nosa, astmy oskrzelowej, zapalenia spojówek. Innym obszarem zastosowanie tej metody leczenia jest uczulenie na jad owadów błonkoskrzydłych. Podawanie alergenu w miarę upływu czasu prowadzi do wzrastającej jego tolerancji. Jest to unikalna cecha immunoterapii. W wyniku skutecznego odczulania błona śluzowa nosa pacjenta może kontaktować z pyłkiem traw, lecz przestaje reagować zapaleniem i objawami choroby, zmniejsza się zapotrzebowanie na leki. W odróżnieniu od farmakoterapii odczulanie swoiście ingeruje w mechanizmy immunologiczne leżące u podstaw schorzenia, spełnia więc ono w ten sposób kryteria leczenia przyczynowego. Choć idea odczulania – poddawanie pacjenta kontrolowanej ekspozycji na uczulający alergen – jest prosta, w miarę upływu lat immunoterapia zyskała bogate zaplecze naukowe, zarówno pod względem znajomości mechanizmów jej działania, jak i warunków jej skuteczności i bezpieczeństwa.

Miejsce immunoterapii w leczeniu chorób alergicznych
Odczulanie zajmuje określone miejsce w strategii postępowania z pacjentem cierpiącym na schorzenie alergiczne. Strategia ta obejmuje 4 nurty:
• Unikanie alergenu. Jeśli jest możliwe (tak bywa np. w przypadku uczulenia na sierść zwierząt, także w uczuleniu na pyłek roślin można teoretycznie wyobrazić sobie coroczną podróż w sezonie pylenia w inną strefę klimatyczną), może być wysoce skuteczne. Często jednak alergen wywołujący chorobę jest wszędobylski i unikanie ekspozycji nań jest najwyżej częściowo możliwe.
• Farmakoterapia. Jest istotnym elementem strategii postępowania w chorobach alergicznych. Zasadniczy postęp, jaki dokonał się np. w terapii astmy oskrzelowej, znacznie poprawił stan chorych, umożliwił skuteczną kontrolę objawów, zmniejszenie częstości zaostrzeń, hospitalizacji, zgonów.
• Edukacja chorych. Uczynienie pacjenta podmiotem leczenia zyskuje wzrastającą popularność w różnych dziedzinach medycyny, począwszy od diabetologii. Znajomość przez pacjentów podstawowych założeń leczniczych, sposobów przyjmowania leków, metody zmniejszania narażenia na kontakt z alergenem i in. znacznie zwiększa skuteczność terapii.
• Immunoterapia alergenowa. Jest metodą pomocniczą (choć jej rola ciągle wzrasta), ze ściśle ustalonymi wskazaniami, szeregiem przeciwwskazań, może być zastosowana u części chorych. Jej unikalną cechą jest, jak wspomniano, ingerencja w podstawowe mechanizmy choroby. Wcześnie podjęta może zapobiec progresji schorzenia, doprowadzić do ograniczenia lub wręcz wyeliminować potrzebę farmakoterapii.

Co się dzieje w organizmie człowieka poddanego skutecznej immunoterapii alergenowej?
Wg obecnych opinii centralne znaczenie ma nabycie swoistej tolerancji na alergen przez limfocyty T. Oznacza to, limfocyty pacjenta, które rozpoznają alergen i kierują dalej reakcją alergiczną, wskutek skutecznego odczulania przestają reagować pobudzeniem i reakcja alergiczna się nie rozwija lub rozwija w mniejszym stopniu. Za tę zmianę reaktywności limfocytów odpowiada głównie interleukina 10. Skutkiem tego jest zmniejszenie ilości i aktywności komórek efektorowych reakcji alergicznej,głównie komórek tucznych i leukocytów kwasochłonnych, a także zmniejszona reaktywność narządowa: nos, oskrzela, spojówki coraz słabiej reagują na kontakt z alergenem.

Standaryzacja, czyli co znajduje się w szczepionce?
Trzeba podkreślić, że współczesna szczepionka alergenowa nie jest prostą mieszaniną zebranych pyłków traw, drzew, czy też zawiesiną sierści kota. Przygotowanie gotowego preparatu opiera się na nowoczesnej technologii. Produkt jest standaryzowany ilościowo, tj. znana jest dokładnie ilość alergenu. Ale na tym nie koniec. Metodą testów skórnych lub za pomocą oceny wiązania swoistych przeciwciał mierzona jest moc alergenowa roztworu. Dzięki temu lekarz ma pewność, że podaje alergen odpowiedniej mocy, co ma zasadnicze znaczenie dla skuteczności, a jeszcze większe dla bezpieczeństwa immunoterapii. Obecne tendencja pozwala przewidywać, że w niedalekiej przyszłości znana będzie zawartość alergenów głównych i mniejszych, czyli określonych białek, na które np. w pyłku traw reaguje większość uczulonych chorych. Będzie to więc coraz bardziej precyzyjna terapia, w coraz większym stopniu dostosowana do profilu uczulenia danego pacjenta

Komu szczepionka alergenowa może pomóc i jak to się mierzy?
Podobnie, jak leczenie farmakologiczne, immunoterapia alergenowa została poddana ocenie skuteczności terapeutycznej. Wykazano jej skuteczność w astmie oskrzelowej i alergicznym nieżycie nosa, a także towarzyszącemu mu alergicznemu zapaleniu spojówek. Alergenami, wobec których wykazano skuteczność tej metody leczenia, są: brzoza, trawy, cedr górski, cyprys, oliwka, Parietaria, ambrozja, sierść kota, Dermatophagoides pteronyssimus, Alternaria, Cladosporium. Kryteriami skuteczności klinicznej były zmniejszenie się objawów i redukcja stosowanego leczenia. Stwierdzano też zmniejszenie nadreaktywności oskrzeli (gotowości reagowania skurczem oskrzela na bodźce, które u osób zdrowych nie wywołują żadnego skutku). Nie należy stosować jako miary efektywności terapii - testów skórnych ani alergenowo-swoistych IgE. Jak dotąd, nie znaleziono parametru laboratoryjnego monitorującego skuteczność odczulania, stąd poza oceną stanu klinicznego nie zaleca się w tym zlecania w tym celu żadnej diagnostyki. Pewną, choć jak dotąd ograniczoną rolę mogłyby tu spełniać narządowe próby prowokacyjne. Narządowe próby prowokacyjne to podanie alergenu na śluzówkę nosa, do oskrzeli itp. Jak dotąd jednak z różnych powodów (ceny, dostępności, ew. ryzyka. i in.) nie znalazły one takiego zastosowania.
Bardzo ważnym aspektem immunoterapii alergenowej jest jej bezpieczeństwo. W trakcie jej prowadzenia istnieje ryzyko reakcji niepożądanych. Miejscowe reakcje niepożądane (obrzęk w miejscu nakłucia, zaczerwienienie, miejscowy świąd) są częste, lecz nie budzą niepokoju. Natomiast ryzyko reakcji systemowych, to jest obejmujących odległe narządy, stanowi rzeczywiste ograniczenie szerokiego stosowania tej metody. Można wyróżnić osoby bardziej narażone na możliwość wystąpienia reakcji ogólne: jedna grupa to pacjenci z bardzo wysokimi wskaźnikami uczulenia – wybitnie dodatnie testy skórne z odpowiednim alergenem lub wysokie stężenie swoistego IgE, drugą stanowią osoby z cięższym przebiegiem choroby alergicznej, zwłaszcza astmy. Należy podkreślić, że właśnie osoby bardziej chore bardziej jednocześnie skorzystałyby ze skutecznego leczenia, dlatego poszukiwanie sposobów na zwiększenie bezpieczeństwa leczenia jest, obok zwiększania skuteczności podstawowym celem rozwoju alergologii.
Ważną drogą to osiągnięcia wysokiej skuteczności i bezpieczeństwa jest właściwy dobór pacjentów, a więc przestrzeganie wskazań i przeciwwskazań do tej metody. Wskazanie do swoistej immunoterapii stanowią astma i alergiczny nieżyt nosa (wraz z towarzyszącym mu zapaleniem spojówek) przebiegające w mechanizmie IgE-zależnym. IgE-zależny mechanizm musi być wykazany dodatnimi punktowymi testami skórnymi z odpowiednim alergenem, albo wysokim swoistym IgE (sIgE). Konieczne jest też stwierdzenie związku między stwierdzonym uczuleniem a objawami klinicznymi. W części przypadków łatwo jest wykazać ten związek, np. jeśli pacjent ma objawy nieżytu nosa powtarzające się na przełomie kwietnia i maja, to stwierdzenie uczulenia na pyłek brzozy stawia przysłowiową kropkę nad i w rozpoznaniu. W innych przypadkach trudniej jest uchwycić ten związek: pacjent z całorocznym nieżytem nosa i dodatnimi testami na roztocza kurzu domowego może być uczulony na inny alergen (np. sierść zwierząt, pleśnie), może też mieć niealergiczny nieżyt nosa. Pomocą mogą tu służyć, coraz bardziej dostępne, prowokacje donosowe podejrzanym alergenem. Dodatni wynik prowokacji potwierdza związek przyczynowy między alergenem a chorobą. Kolejnym elementem, który należy brać pod uwagę przy decyzji o podjęciu immunoterapii jest dostępność wystandaryzowanych roztworów o udokumentowanej skuteczności klinicznej i bezpieczeństwie. Powyżej wymieniono, dla jakich alergenów wykazano skuteczność SIT.

A komu ta metoda nie pomoże?
Próbowano zastosować immunoterapię alergenową w schorzeniach innych, niż wymienione powyżej – w alergii pokarmowej i atopowym zapaleniu skóry. Próby te zakończyły się niepowodzeniem. Nie osiągnięto sukcesu w leczeniu uczuleń na pokarmy, przy niskiej skuteczności, działania te okazały się obdarzone dużym ryzykiem anafilaksji i zgonu. W atopowym zapaleniu skóry nie wykazano skuteczności SIT, choć zwolennicy tej metody wykazują, że w wyselekcjonowanych grupach pacjentów osiągnięto korzystne wyniki. Istnieje potrzeba dalszych badań. Na dziś – alergia pokarmowa i atopowe zapalenie skóry nie są wskazaniem do immunoterapii alergenowej.

Gdy alergenów jest więcej...
Często pacjent pojawiający się w gabinecie alergologa cierpi na więcej, niż jedno uczulenie. Na przykład – w sezonie letnim ma objawy nieżytu nosa i zapalenia spojówek z powodu uczulenia na trawy, przez cały rok zaś, z nasileniem jesienią, choruje z powodu uczulenia na roztocza kurzu domowego. Na co odczulać?
Często wybiera się uczulenie ważniejsze w sensie klinicznym, całoroczne objawy mogą być łagodne, te letnie – bardzo dokuczliwe. Jest także możliwe odczulanie na kilka alergenów. Prowadzi się je oddzielnie na każdy alergen, zgodnie z indywidualnym uczuleniem. Dopuszczalne jest podawanie obu szczepionek jednego dnia, przy zachowaniu odstępu 30 minut między iniekcjami w celu obserwacji ew. działań ubocznych po którejś ze szczepionek. Można odczulać na dwa, maksymalnie 3 alergeny. Osobne zagadnienie stanowią mieszanki alergenów. Istnieją dobrze znane przykłady takich mieszanek, podobnych, pokrewnych alergenów. Taką mieszaniną jest roztwór alergenów pyłków traw. Homologia alergenów różnych traw jest tak duża, że nie odczula się oddzielnie na poszczególne gatunki traw. Innym, typowym przykładem jest mieszanina alergenów dwu roztoczy kurzu domowego, Dermatophagoides pteronyssimus i Dermatophagoides farinae. Uczulenia na oba roztocza zwykle idą w parze, stąd istnieje kilka gotowych mieszanek alergenów obu roztoczy w równych stężeniach. Istnieje także możliwość sporządzenia mieszanek alergenów niepodobnych, np. roztoczy i sierści kota. W przypadku mieszanek alergenów niespokrewnionych trzeba brać pod uwagę możliwość enzymatycznego oddziaływania produktów na siebie nawzajem i degradacji jednego z nich. Lekarz zlecający mieszankę alergenów musi wziać pod uwagę możliwe interakcje. Należy też pamiętać, że ilość poszczególnych alergenów w mieszankach wieloalergenowych jest odpowiednio mniejsza, co ma wpływ na skuteczność immunoterapii.

Schemat czasowy odczulania, czyli jak to wygląda w praktyce...
Istnieją zasadniczo dwa schematy czasowe odczulania na alergeny wziewne - przedsezonowy i całoroczny. Schemat przedsezonowy, do niedawna dominował w uczuleniach.na alergeny występujące sezonowo, np. alergeny pyłkowe. Zwykle rozpoczynało się podawanie alergenu dwa, trzy miesiące przed sezonem pylenia, stopniowo dochodziło się do maksymalnej dawki i przed rozpoczęciem pylenia kończyło się immunoterapię. Obecnie coraz częściej odczulanie na alergeny sezonowe prowadzi się, podobnie, jak odczulanie na alergeny całoroczne (roztocza kurzu, sierść zwierząt) przez cały rok. W czasie sezonu pylenia lekarz prowadzący odczulanie zleca leki kontrolujące objawy alergii, ewentualnie modyfikuje dawkę alergenu. W schemacie całorocznym całkowita ilość podanego alergenu jest większa, większy też jest efekt leczenia. Terapię prowadzi się przez kilka lat, nie krócej jednak, niż 5 lat w sezonie przedsezonowym i 3 lata - w całorocznym

Kiedy nie można odczulać?
Przy kwalifikacji pacjenta do leczenia metodą immunoterapii alergenowej lekarz musi uwzględnić także sytuacje, kiedy nie można pacjenta odczulać, czyli przeciwwskazania.
Przeciwwskazania do immunoterapii alergenowej – bezwzględne obejmują następujące sytuacje:
• Ciężkie choroby autoimmunologiczne. Przyczyną tego warunku jest obawa, że wpływ SIT na układ immunologiczny, a zwłaszcza stymulacja limfocytów Th1, może działać promująco na rozwój tych schorzeń.
• Choroby nowotworowe. Tu, podobnie, obawiamy się wpływu modyfikacji układu immunologicznego na schorzenia, w których układ immunologiczny zawodzi.
• Przewlekłe zakażenia.
• Ciężka astma z utrwalonym upośledzeniem czynności płuc (badanej spirometrycznie - FEV1 poniżej 70%  wartości oczekiwanej mimo optymalnego leczenia farmakologicznego). Już sama obecność astmy oskrzelowej jest czynnikiem zwiększającym ryzyko anafilaksji podczas odczulania. Ciężki przebieg choroby działa w tym samym kierunku – wysoce niekorzystnie.
• Stosowanie leków z grupy ß-blokerów (podawanych m.in. w leczeniu nadciśnienia tętniczego). Leki z tej grupy zwiększają ryzyko anafilaksji i przez blokowanie receptorów ß-adrenergicznych osłabiają efekt adrenaliny, leku, który zwiększa szansę przeżycia ciężkiego wstrząsu anafilaktycznego
• Brak współpracy i ciężkie zaburzenia psychiczne. Immunoterapia alergenowa wymaga dyscypliny i współpracy ze strony pacjenta, jeśli te warunki nie są spełnione, skuteczność i bezpieczeństwo leczenia są zagrożone.
Do względnych przeciwwskazań do odczulania należy ciąża (nie można rozpoczynać immunoterapii w ciąży i w czasie karmienia, natomiast można kontynuować już rozpoczęte leczenie) i ciężkie atopowe zapalenie skóry

Inne korzyści z odczulania
Ostatnie lata przyniosły dwie nowe ważne informacje na temat korzyści odniesionych z odczulania. Okazuje się, że u pacjentów odczulanych rzadziej dochodzi do rozwoju nowych uczuleń, niż u pacjentów leczonych tylko farmakologicznie. Okazuje się, że wpływ SIT na pacjenta jest szerszy, niżby wynikało z wpływu na uczulenie, z powodu którego jest leczony. Mniejsza ilość uczuleń oznacza mniejsze ryzyko rozwoju choroby alergicznej. Drugi informacja odnosi się do wpływu na progresję nieżytu nosa do astmy oskrzelowej. Pacjenci z nieżytem nosa poddani immunoterapii rzadziej zapadają na astmę oskrzelową, niż pacjenci leczeni tylko farmakologicznie. Badanie dokumentujący ten efekt pozwala na uznanie SIT za metody prewencji astmy oskrzelowej u osób z alergicznym nieżytem nosa.

Trzeba pamiętać o działaniach ubocznych
Ważnym problemem przy prowadzeniu immunoterapii jest możliwość występowania działań ubocznych. Wśród działań ubocznych wyróżniamy miejscowe i systemowe. Miejscowe, to przede wszystkim obrzęk, zaczerwienie i bolesność w miejscu wkłucia. Objawy te nie budzą niepokoju, nie stanowią zagrożenia, zwykle nie wymagają leczenia, można zastosować lek antyhistaminowy, u osób, u których się często pojawiają, można po iniekcji przyłożyć okład z lodu. Innym miejscowym działaniem ubocznym są guzki podskórne, zwykle po szczepionkach zawierających związki glinu. U większości pacjentów znikają po pewnym czasie, u niektórych jednak zmuszają do przerwania leczenia. Drugą grupą są systemowe działania uboczne. Określamy tak objawy pochodzące z narządów odległych od miejsca wkłucia. Ich symptomatologia jest bardzo bogata, od uogólnionej pokrzywki do zagrażającego życiu wstrząsu anafilaktycznego. Istnieje związek ich ciężkości z szybkością pojawienia się: w zasadzie im wcześniej wystąpią, tym są poważniejsze. Już kilka minut po podaniu szczepionki może pojawić się świąd dłoni, podeszew, rumień lub pokrzywka, objawy nieżytu nosa i astmy oskrzelowej. Wystąpienie takich objawów należy potraktować poważnie i niezwłocznie włączyć leczenie. Ponieważ ryzyko reakcji systemowej jest wpisane w immunoterapię alergenową, personel prowadzący leczenie musi być przygotowany do jej szybkiego rozpoznania i leczenia. Przygotowanie to obejmuje zarówno wiedzę i umiejętność postępowania, jak i aspekt techniczny – gabinet musi być wyposażony w sprzęt przeznaczony do udzielenia pomocy. Umiejętność oceny ryzyka u poszczególnego pacjenta, interpretacja wywiadu i pomiaru szczytowego przepływu wydechowego, umiejętność modyfikacji dawki w zależności od zgłaszanych objawów, stężenia pyłku pierwszych atmosferze, ew. wydłużenia odstępu między iniekcjami, rozpoznanie pierwszych objawów, prowadzenie postępowania ratującego życie – to umiejętności, które są niezbędnym elementem przygotowania zespołu alergologicznego.Po podaniu zastrzyku pacjent musi pozostać w bezpośrednim pobliżu gabinetu 30 minut, lub, w niektórych przypadkach np. (występujące reakcje systemowe w wywiadzie) dłużej. Pacjent musi wiedzieć, że w tym czasie w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów musi je natychmiast zgłosić lekarzowi. W dniu szczepienia pacjent powinien powstrzymać się od picia większej ilości alkoholu, intensywnego wysiłku fizycznego gorącej kąpieli. Zachowania te nasilają wchłanianie alergenu i mogą wyzwolić reakcję systemową.

Podsumowując: immunoterapia alergenowa jest nowoczesną, intensywnie rozwijającą się metodą leczenia niektórych schorzeń alergicznych. Obdarzona jest ona ryzykiem działań niepożądanych, w tym także, choć bardzo rzadko, zagrażających życiu. Przygotowanie szczepionek o wysokiej jakości, standaryzacja, wysokie fachowe przygotowanie personelu i przestrzeganie standardów postępowania, sprawia, że zwiększa się także bezpieczeństwo tej metody. Wielokierunkowe prace badawcze na odczulaniem chorób alergicznych niosą stały postęp. W przyszłości należy się spodziewać coraz szerszego stosowania tej metody leczniczej, odczulać będziemy w sposób coraz bardziej specyficzny w stosunku do rozpoznawanych uczuleń, być może poszerzy się zakres schorzeń, które będzie można leczyć tą metodą. Należy przy tym pamiętać, że skutecznie prowadzone leczenie ma walor zapobiegawczy w dziedzinie rozwoju nowych uczuleń i zapadalności na astmę.

Dr Zbigniew Adamowicz
Specjalista alergolog, CM Medicover

Wróć